Лет двадцать пять назад мир облетела сенсация. Один американский журналист сообщил, что некий миллионер сделал себе двойника. Ядро из клетки его тела было внесено в оплодотворенную яйцеклетку, у которой было убито собственное ядро, и в положенный срок из этой яйцеклетки развился и родился мальчик. Этот мальчик – точная копия миллионера.

Большинство ученых того времени расценили это сообщение как газетную утку. Хотя такого рода эксперименты проводились на лягушках и мышах, до человека очередь тогда явно еще не дошла и, казалось, в обозримом будущем не дойдет. Но время идет, и в последние годы все чаще появляются сообщения о появлении на свет клонированных младенцев. Однако дело даже не в том, правда это или нет. Нужно ли вообще стремиться к такого рода достижениям? Стоит ли создавать двойников? Может быть, и не стоит. Совершенно невыносимо было бы жить в компании со своими точными копиями, которые имеют весь букет ваших достоинств и недостатков. Нет хуже пытки, чем постоянно смотреться в зеркало. В том-то и счастье наше, что мы все такие разные, такие не похожие друг на друга. Конечно, у нас много общего. У нас у всех по две руки, по две ноги и по одной голове. Но у одного на этой голове волосы светлее льна, у другого – чернее воронового крыла, а у третьего волос вообще нет, лысина. У одного глаза голубые, а у другого – карие.

И это не только у нас с вами. Нет двух совершенно одинаковых собак, кошек. Все совершенно разные, и это очевидно. И если решать, чем велик Чарлз Дарвин, смеем утверждать: он велик не тем, что сказал: «есть эволюция». Об этом говорили и до него. Не тем, что придумал борьбу за существование и естественный отбор. И об этом говорили до Дарвина. Велик он тем, что показал на огромном количестве фактов, что нет двух одинаковых организмов, и именно это внутривидовое разнообразие – причина и источник происхождения видов и изумительной гармонии всего сущего на Земле.

Дарвин показал, что изменчивость животных и растений может быть двух типов: определенная и неопределенная. Определенными он называл изменения, возникающие одновременно у многих организмов под действием факторов внешней среды. Простейший пример определенной изменчивости – обесцвечивание растений при выращивании в темноте. Такие определенные изменения называют модификациями. Но не они служат материалом для эволюции, ибо такие изменения (и Дарвин не раз подчеркивал это) ненаследственны. Наследуется другое: мелкие индивидуальные различия. Именно их Дарвин называл неопределенной изменчивостью, имея в виду, что такие различия существуют всегда среди особей, обитающих в одинаковых условиях, а не вызываются действием какого-либо фактора. Вот они-то и служат материалом для эволюции. Как возникают эти неопределенные изменения, Дарвин не знал. Зато в наше время это известно каждому старшекласснику.

Мы знаем, что наследственная информация у всего живого на Земле записана в двуспиральных молекулах дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), в состав которых входят четыре нуклеотида (аденин, гуанин, тимин и цитозин) и дезоксирибоза. Эти молекулы обладают замечательными свойствами. Они могут служить матрицами для точного синтеза как белков с заранее заданными свойствами, так и самих себя. Сейчас нас интересует последнее. Итак, мы знаем, что ДНК способна к точному самокопированию, или редупликации. Каждая спираль молекулы ДНК способна строить из нуклеотидов, присутствующих в клетке, свою копию.

Однако любой процесс копирования информации не гарантирован от опечаток. Совершенно естественно, что такие опечатки возникают при тиражировании генетической информации. Только в этом случае их называют не опечатками, а мутациями.

Какие могут быть опечатки? Давайте рассмотрим пример. Пусть у нас есть слово «кот». Как мы можем ошибиться, печатая его? Мы можем вместо одной буквы напечатать другую. Например, вместо «о» напечатать «и». Аналогичная история произошла в детской сказке Б. Заходера «Кот и Кит». И в результате: «Кот плывет по океану, кит – на печке ест сметану». В генетике такая опечатка называется заменой основания.

Как еще можно ошибиться? Если мы поменяем местами две последние буквы в слове «кот», получим «кто». Такая ситуация называется парацентрической инверсией. А если перевернем все слово и получим «ток», то это – перицентрическая инверсия. Если вставим букву «р», получим «крота» – назовем это инсерцией, или вставкой. Вот, пожалуй, и все возможные варианты опечаток: замена одной буквы другой, потеря буквы, вставка буквы, симметричная перестановка букв. Всем этим грамматическим опечаткам соответствуют определенные генетические опечатки – мутации.

При замене «о» на «и» получается новое животное – кит, а если мы заменим «о» на любую другую букву алфавита, то никакого нового зверя не возникнет, получится глупость, бессмысленный набор букв. Теперь прикинем вероятность появления нового смысла при замене оснований: 1/32. Для инверсий эта оценка будет несколько выше – 3/6, для инсерций – 3/32. В общем, вы видите, что в большинстве случаев мы получаем в результате опечаток бессмыслицу.

То же самое и в большей степени справедливо для мутационного процесса. Большинство мутаций приводит к искажению генетической информации, несовместимому с нормальной жизнедеятельностью. Но все-таки пусть мало, но есть опечатки, которые имеют смысл, причем смысл, отличный от исходного. Вот они-то и являются причиной той самой неопределенной изменчивости, о которой писал Дарвин. Они являются причиной того, что «кот» превращается в «кита». Между процессами тиражирования печатной и генетической продукции есть еще одно важное сходство. Вероятность опечатки резко возрастает, если вы печатаете, будучи больным или усталым, или если у вас над ухом галдят дети, или, наконец, ваша машинка неисправна (вспомните машинку с турецким акцентом в «Золотом теленке»).

Аналогичным образом возрастает вероятность мутаций в условиях, резко отличающихся от нормальных: при воздействии ионизирующего излучения, биологически активных химических соединений, при вирусных инфекциях, при резких изменениях температуры и т. п.

И последняя аналогия между печатанием текста и копированием генетической информации. Любая опечатка, возникающая при наборе, расходится в огромном количестве копий. Все потомки мутантной молекулы ДНК также будут нести и размножать измененную информацию. А поскольку ДНК служит матрицей не только для самой себя, но и для синтеза белков, то мутантные молекулы будут штамповать измененные белки. А из измененных белков, естественно, будут строиться измененные организмы. Причем эти изменения, как правило, затрагивают не весь организм, а только ту его часть, где работает мутационный белок.

Участок (локус) ДНК, кодирующий определенный белок, называется геном, а различные его состояния, как нормальные, так и измененные вследствие мутации, называются аллелями. Все аллели одного гена кодируют один и тот же признак, но поскольку они разные, то и признаки у носителей разных аллелей будут проявляться по-разному. У всех есть ген, отвечающий за цвет глаз, но у одних он представлен аллелями, дающими голубой, а у других – карий цвет.

Вот теперь-то мы подошли к ответу на вопрос, кто такие мутанты. Мутанты – это особи, у которых проявляется не стандартный для большинства популяции аллель, а мутантный.

Вспомним другую важную особенность генетического аппарата. Вы знаете, что у животных и растений гены организованы в хромосомы. Каждая хромосома представлена у нас в двух экземплярах (гомологах). Один гомолог мы получаем от матери, другой – от отца. Следовательно, должен существовать такой цитологический механизм, который обеспечивает справедливое распределение хромосом между дочерними клетками.

В клетках тела (соматических клетках) эту функцию выполняет митоз. Другой во многом схожий с митозом процесс, мейоз, обеспечивает справедливое распределение отцовских и материнских хромосом между гаметами. И мейоз, и митоз начинаются с редупликации ДНК и наработки необходимых белков. Но уже в следующей фазе обнаруживается принципиальное отличие между двумя процессами.

При мейозе гомологичные пары хромосом (отцовские и материнские) безошибочно опознают друг друга и устремляются навстречу. Вы помните, конечно, эту красивую легенду о том, как некогда бог, разгневавшись на людей, разрубил их на две части, мужскую и женскую. И вот теперь они ищут друг друга и могут быть счастливы, только если найдут свою утраченную половинку.

Хромосомы в этом отношении счастливее нас с вами. Гомологи, один раз встретившись в момент возникновения новой жизни, потом расстаются, но каждый раз встречаются только друг с другом в волшебном танце мейоза. В конце профазы происходит полное и точное соединение гомологичных хромосом – локус к локусу. Они обвивают одна другую. Но невидимые нити начинают разводить их в разные стороны. И перед тем как расстаться (теперь уже навсегда), они обмениваются участками собственных тел.

Этот процесс обмена между гомологичными хромосомами получил название кроссинговера. Он выполняет важнейшую функцию в эволюции организмов – ведет к перетасовке аллелей и тем самым вносит существенный вклад в увеличение генетической изменчивости.

Рассмотрим простой пример. Пусть у нас есть популяция ленивых и коротконогих зайцев. Допустим, что гены лени и коротконогости локализованы в одной и той же хромосоме. Предположим дальше, что у двух разных зайцев возникли две разные мутации: один стал прыгучим, а другой – длинноногим. Не будь кроссинговера, эти два свойства никогда не смогли бы сочетаться в одном организме, а, как вы понимаете, прыгучесть для коротконогого зайца так же бесполезна, как длинноногость для ленивого.

Говоря о кроссинговере, следует отметить еще одну важную его особенность. Разрывы и обмены могут произойти практически в любом месте хромосомы. Простое логическое рассуждение показывает: чем дальше друг от друга находятся гены, тем чаще они будут разделяться в процессе кроссинговера.

Вернемся, однако, к мейозу. После обмена участками хромосомы расходятся к разным полюсам клетки. При этом строго соблюдается правило: к каждому полюсу идет только один из пары гомологов. На этом первое деление мейоза заканчивается, и между полюсами вырастает перегородка. Обе дочерние клетки вступают во второе деление мейоза, которое практически не отличается от митотического. Вы помните, что в мейоз все хромосомы вступают после редупликации, то есть каждая хромосома представлена двумя идентичными нитями. И во втором делении мейоза эти нити разделяются и отходят к разным полюсам. Опять формируется перегородка, и в итоге из одной клетки получаются четыре.

Но если соматические клетки имеют каждую хромосому в двух экземплярах (диплоидный набор хромосом), то половые – только в одном (гаплоидный). И только при оплодотворении вновь восстанавливается диплоидный набор хромосом, который содержит всю информацию, необходимую для построения нового организма.

Особенно важно, что гомологи распределяются по клеткам совершенно случайно. У нас с вами по 23 пары хромосом. При мейозе одна клетка может получить 12 отцовских хромосом и 11 материнских, другая, наоборот, – 11 отцовских и 12 материнских, третья – 6 отцовских и 17 материнских и т. д. При этом следует учесть, что многие хромосомы совершили кроссинговер и в своем теле несут как отцовские, так и материнские участки. Оба эти явления – кроссинговер и независимое расхождение гомологичных хромосом – создают неистощимый резерв комбинационной изменчивости, той самой неопределенной изменчивости, которая так поражала Чарлза Дарвина. Посудите сами: из 23 пар хромосом может получиться 223 различные комбинации. А если к этому огромному числу добавить еще комбинации, возникающие в результате кроссинговера, то получится совсем уже астрономическая величина. Именно поэтому каждый из нас – уникум. Из простого расчета следует простой и непреложный вывод: каждый человек неповторим и, следовательно, незаменим.

Не верьте варварской фразе: «Незаменимых людей не бывает». Ее придумали не только генетически необразованные, но и просто ограниченные люди. Каждый из нас незаменим. Посмотрите с этой точки зрения на своих ближних, может быть, тогда вы поймете, как мало вы их любите и цените.

Подведем итог тому, что нам удалось вспомнить об основах современной генетики.

Наследственная информация любого организма записана в последовательности нуклеотидов молекулы ДНК, которая служит матрицей как для самой себя, так и для синтеза белков. Ошибки синтеза ДНК называются мутациями, а особи, у которых проявляется измененная генетическая информация, – мутантами. Элементарной единицей наследственной информации является ген. Гены у растений и животных собраны в хромосомы, которые находятся в ядрах клеток. Два цитологических механизма – митоз и мейоз – обеспечивают точную передачу хромосом в процессе формирования соматических и половых клеток.

Посмотрим вокруг невооруженным глазом, и мы сразу попадем в удивительный и многообразный мир мутантов: прекрасных и безобразных, добрых и злых, старых и новых.

Когда заходит разговор о классических объектах генетики, мы обычно вспоминаем горох, плодовую мушку дрозофилу, редко – мышь. А сейчас давайте познакомимся с классической генетикой кошки.

Зачем нам это нужно? Ну, хотя бы затем, чтобы вспомнить основные законы генетики не на эмоционально чуждом нам горохе, а на примере хорошо знакомого животного. Кроме того, знание частной генетики кошек поможет кошковладельцам в выведении интересных пород, а простому интеллигентному человеку даст возможность при случае блеснуть эрудицией.

Итак, частная генетика кошки. Возьмем за точку отсчета нормального кота или кота «дикого типа», то есть животное, в фенотипе которого не обнаруживаются эффекты мутантных генов. У этого кота серая окраска, темные полосы на теле и относительно короткая прямая шерсть. Волос кошки дикого типа содержит два вида пигмента: черный (эумеланин) и желтый (феомеланин). Эти два пигмента и дают типичную для большинства млекопитающих серую, или агути-окраску. На фоне агути-окраски у большинства кошек можно видеть темные полосы, состоящие из черных волос. Количество пигментных гранул в них увеличено. Распределение и форма этих полос очень разнообразны. Если бы в кошачьем обществе существовал уголовный розыск, то коты-следователи могли бы использовать эти полосы для идентификации личности с таким же успехом, как люди – отпечатки пальцев. Шерсть на брюхе, на ушах и подбородке у кошек дикого типа значительно светлее, чем на спине.

Дав определение нормальному коту, посмотрим, как выглядят его мутантные собратья.

Что такое мутация, мы с вами хорошо знаем. Это наследуемое изменение генетического материала. Мы знаем также, что каждая особь содержит в любой своей клетке, кроме половых, каждую хромосому в двух экземплярах. Напомним, что представители одной пары хромосом называются гомологами. Если оба гомолога содержат один и тот же аллель (нормальный или мутантный), то особь с таким генотипом называют гомозиготной, или гомозиготой. Если же гомологи несут разные аллели: у одного гомолога нормальный ген дикого типа, а другой – мутантный, – то такую особь называют гетерозиготной по данному гену, или гетерозиготой.

Мутации бывают доминантными и рецессивными по отношению к генам дикого типа. Доминантная мутация заметна фенотипически, если она досталась потомку хотя бы от одного родителя, то есть проявляется как в гомо-, так и в гетерозиготе. Для проявления рецессивной мутации необходимо, чтобы оба родителя передали ее потомку. Такая мутация заметна только у гомозигот. Эффекты мутаций в фенотипе проявляются из-за изменения нормального процесса развития. Чтобы понять механизм действия мутантных генов у кошки, нам нужно рассмотреть процесс нормального развития окраски, который эти мутации изменяют.

Развитие кошачьего организма, как, впрочем, и любого другого, начинается со слияния половых клеток. И спермий, и яйцеклетка содержат гаплоидный набор хромосом – каждый гомолог представлен в одном экземпляре. При оплодотворении восстанавливается диплоидный, парный набор хромосом. Возникшая от их слияния зигота начинает дробиться, клетки делятся, и на определенном этапе онтогенеза происходит детерминация эмбриональных клеток к выполнению определенных функций. Как происходит специализация клеток – до сих пор не ясно. Предполагается, что в них избирательно активируются те участки ДНК, те гены, которые необходимы для выполнения специфических функций для определенной ткани.

Вдоль нервной трубки эмбриона выделяется группа инициаторных зачатковых клеток, нацеленная на формирование окраски. Эти клетки, как и другие, несут диплоидный набор аутосом и две половые хромосомы: XX – у самок и ХУ – у самцов. Как это ни обидно для самцов, но в их У-хромосоме очень мало активного генетического материала. Для компенсации избыточной дозы генов у самок одна из Х-хромосом в каждой клетке в период детерминации случайно и необратимо инактивируется. Случайно, потому что в каждой инициаторной клетке отцовская или материнская Х-хромосома инактивируется, и равновероятно и необратимо, так как все потомки инициаторной клетки будут иметь инактивированной ту же Х-хромосому (отцовскую или материнскую), что и она.

В кошачьей Х-хромосоме обнаружена мутация, приводящая к уменьшению количества эумеланина (черного пигмента). Обозначается она символом О. Гетерозиготные (О/У) коты и гомозиготные по этой мутации кошки (О/О) будут иметь рыжую окраску, поскольку пигментные клетки вырабатывают в основном желтый пигмент.

Как будут выглядеть кошки, гетерозиготные по этой мутации (О/+)? Одна из их Х-хромосом несет мутантный ген О, а другая – нормальный +. Клетки с инактивированной мутантной Х-хромосомой будут синтезировать оба пигмента и давать нормальную окраску, а те клетки, в которых выключена нормальная хромосома и работает мутантная, – оранжевую. Так что, если вы увидите кошку, у которой шкурка похожа на лоскутное одеяло и состоит из серых и рыжих кусочков (таких кошек иногда называют трехцветными, или черепаховыми), знайте: перед вами гетерозигота по мутации О. Причем с вероятностью 9999 из 10 000 можете быть уверены, что это самка. Дарвин отмечал эту удивительную приуроченность черепаховой окраски к женскому полу у кошек. У самцов она встречается чрезвычайно редко и в связи с тем, что у них в таких случаях присутствует добавочная Х-хромосома.

Однако, рассматривая мутацию О, мы забежали немного вперед. Вернемся к моменту детерминации. В это время клетки специализируются на выполнении функций пигментообразования и получают название меланобластов. Они делятся и начинают мигрировать из нервной трубки к местам назначения в эпидермис, туда, где их поджидают дифференцирующие [1] волосяные фолликулы. Однако этот процесс может быть прерван в самом начале, если хотя бы одна из хромосом несет доминантную мутацию W. Животные, гомо– (W/W) и гетерозиготные (WY+) по этой мутации, имеют белую окраску, так как меланобласты не могут дойти до волос.

Эффект гена W может служить хорошим примером явления эпис-таза, или подавления эффектов неаллельных генов: генетически рыжие и генетически серые коты, имея в своем генотипе мутацию W, будут одинаково белыми. Еще одно генетическое явление иллюстрирует собой ген W – плейотропию, или множественное действие гена. Эта мутация нарушает пролиферацию не только меланобластов, но и других производных нервной трубки. Этим объясняется отмеченная еще Дарвином «загадочная» корреляция между белым цветом шерсти, голубым цветом глаз и глухотой у кошек. Такое сильное и раннее повреждение развития у носителей данной мутации приводит к снижению их плодовитости и жизнеспособности.

Это является общим правилом: чем раньше в онтогенезе включается мутантный ген, тем шире спектр его плейотропных проявлений, поскольку даже незначительное, но раннее повреждение определенной структуры вызывает каскад изменений во всех других структурах, которые от нее происходят или зависят в своем развитии.

Если бы кошки были предоставлены сами себе, то эта мутация давно была бы стерта с лица Земли. Однако восторженное отношение к белым котам со стороны кошковладельцев, а также их тщеславие («Ни у кого нет такого кота, а у меня есть») приводят к тому, что этот вредный аллель не исчезает из популяции кошки. Можно ожидать, что результатом такого поддерживающего отбора со временем станет уменьшение неблагоприятных плейотропных эффектов аллеля W и повышение плодовитости и жизнеспособности его носителей.

На пути меланобластов от нервной трубки к волосяному фолликулу может встать еще одно препятствие. У животных, гомо– и гетерозиготных по доминантной мутации S, скорость миграции меланобластов замедлена. Такие клетки не успевают добраться к фолликулам в определенных участках тела до конца их дифференцировки, и эти участки остаются неокрашенными.

Здесь мы с вами вспомним еще одно понятие генетики – гены-модификаторы. Этим термином обозначают гены, которые могут тем или иным способом влиять на проявление главного гена, ответственного за определенный признак. Они могут усиливать или ослаблять его эффект. В данном случае гены контролируют либо темп дифференцировки волосяных фолликулов, либо плотность тканей, через которые мигрируют меланобласты. Сочетаясь в разных вариантах, они создают различия в генетическом фоне, и общее для всех носителей гена S торможение миграции меланобластов приводит к фенотипически разным результатам (в смысле локализации и размера белого пятна).

В зависимости от набора генов-модификаторов фенотипическое проявление мутации может изменяться от маленького белого пятнышка на груди до настолько значительного расширения белых мест, что на их фоне участки нормальной окраски кажутся пятнами.

Проследим далее судьбу меланобластов. Вот они достигли волосяных фолликулов, вошли в них и здесь заканчивают свою дифференцировку. Теперь меланобласты получают название меланоцитов и приступают к синтезу пигментов, черного и желтого. Этот процесс может быть нарушен целым рядом мутаций. Одну из них мы уже рассмотрели (О). Эффект этого гена (подавление синтеза черного пигмента) проявляется только в меланоците.

Другая мутация, «а», приводит в гомозиготном состоянии к нарушениям распределения желтого пигмента вдоль по волосу. У носителей этой мутации шерсть черная, и их совершенно безосновательно подозревают в близком знакомстве с врагом рода человеческого. Эффект этого гена не проявляется в клетках с генотипом О/О и О/К.

Также может быть нарушен синтез обоих типов пигмента. Фермент тирозиназа играет ключевую роль в процессе превращения тирозина в меланин. Дефект в функции этого фермента обычно становится причиной возникновения разных вариантов альбинизма. Предполагают, что таким дефектом обладают сиамские кошки. В данном случае функция тирозиназы не нарушена полностью, как у белых мышей. У сиамских кошек активность этого фермента во многом определяется температурой. При нормальной температуре тела его активность резко снижена, а при пониженной он способен выполнять свою функции. Именно поэтому в тех частях тела, где температура снижена – на ушах, носу, хвосте, конечностях, – формируются интенсивно окрашенные участки, а туловище окрашено значительно слабее.

Вот вам пример взаимодействия генотипа со средой: если сиамского кота выращивать на холоде, он будет совсем темный, а если прикладывать к его конечностям грелку, он вырастет светлым.

Мутации затрагивают не только синтез пигмента, но и структуру пигментных гранул в волосе. Примером мутации такого типа служит мутация ослабления окраски – «d». Этот ген не контролирует количество пигментов, а определяет форму меланоцитов. Мутантные мелано-циты имеют короткие дендритные отростки и передают незначительное количество пигментных гранул в волос. Гранулы в таком волосе распределяются не равномерно, а образуют локальные скопления. Создается впечатление ослабленной окраски, хотя интенсивность синтеза пигмента нормальная. Эта мутация существенно влияет на проявление других мутантных генов. Ген О у животных, гомозиготных по мутации «d», дает кремовую окраску, а гомозиготы по генам «аа» и «dd» выглядят серовато-голубыми.

Мы уже говорили о полосах на теле у кошек. Как они получаются в процессе пигментогенеза, непонятно. По признаку полосатости обнаружены мутации двух типов: доминантная, которая препятствует формированию рисунка на всем теле – он есть только на голове, конечностях и хвосте, и рецессивная, которая в гомозиготном состоянии превращает полосы в разводы причудливой формы. Вот мы с вами и разобрались с самыми распространенными мутациями окраски. Теперь вы можете в какой-то мере предсказывать расцветку будущих котят, зная масть их родителей. Например, у вас есть кошка дикого типа (+/+), которая скрещивается с рыжим котом (О/У). Можно заранее утверждать почти со стопроцентной гарантией, что все самочки, потомки от этого скрещивания, будут мозаичными, а все самцы – дикого типа.

Другой вариант. Скрещиваем двух животных с белыми пятнами. Здесь предсказание носит уже вероятностный характер. Если оба (или хотя бы одно из них) гомозиготы (S/S), то все потомки будут пегими. Если же оба гетерозиготы (5/+), то 25 % потомства будет не пегим.

Третий вариант. Скрещиваем серого полосатого кота с серой полосатой кошкой. Вот тут уже точно ничего нельзя сказать заранее. Они могут быть (а могут и не быть) гетерозиготны по самым разным рецессивным генам. И тогда в их потомстве могут появиться и черные, и дымчатые, и мраморные, и даже сиамские котята. Так что заранее не предугадаешь. И это как раз самое интересное. Более или менее точно можно сказать, чего не должно быть в потомстве такой пары: рыжих, белых и пегих. Да и то без стопроцентной гарантии. Почему?

Здесь придется ввести еще одно понятие: пенетрантность – процент особей, проявляющих мутантный фенотип среди всех особей, имеющих мутантный ген. Проявление или непроявление мутантного гена может зависеть от самых разных причин: от генетического фона, на котором работает этот ген, от внешних условий, в которых протекает развитие, и, наконец, от чистой случайности. Возьмем, например, гетеро-зиготу по мутации О. Вы уже знаете, что она должна выглядеть как лоскутное одеяло – кусок рыжий, кусок серый. Причина такой лоскутности – случайная инактивация мутантной или нормальной Х-хромосомы в инициаторной клетке. Для каждой Х-хромосомы вероятность инактивации равна. В принципе, можно допустить возможность, что у этой кошки во всех меланобластах окажется инактивированной мутантная Х-хромосома (хотя не исключено, что при 10 бросаниях монетки 10 раз выпадет решка). У такой кошки не будет рыжих пятен. Однако поскольку в половых клетках инактивации Х-хромосом не бывает, половина самцов в ее потомстве родится рыжими.

Вы, конечно, понимаете, что мутации могут возникать не только в генах, контролирующих окраску, но и в любых других.

Есть мутации, нарушающие структуру шерсти. Самая обычная из них – это мутация, которая в гомозиготе дает пушистую шерсть, характерную для ангорских, персидских и сибирских кошек. Более редкая мутация приводит к формированию волнистой шерсти. Известны мутации, затрагивающие длину хвоста (как у всемирно известных кошек с острова Мэн), форму ушей и даже их количество. Да-да, количество! У кошек, гомозиготных по мутации «dp», вследствие дупликации ушной раковины вырастают четыре уха.

Мэновские кошки интересны для нас тем, что у них проявление мутантного гена в гомо– и в гетерозиготном состоянии резко различается. Гетерозиготы (Мх/+) имеют вместо хвоста обрубок или кисточку и больше ничем от нормальных кошек не отличаются. Гораздо тяжелее проявление этого гена в гомозиготе. Такие животные не доживают до рождения и гибнут на ранних стадиях развития.

Это очень странный каприз судьбы – то, что у человека нет хвоста. Ведь у всех позвоночных есть хвосты – с чешуей, с перьями, с кисточкой и без нее, длинные и короткие. У всех есть. А у нас нет. Правда, остальные антропоиды тоже без хвоста. Но это – не объяснение. Трудно сказать, когда мы потеряли хвост. По-видимому, где-то от 30 до 15 млн лет назад. Еще труднее понять, почему мы его потеряли. Можно, конечно, допустить, что бесхвостость – это плата за интеллект, однако прямые связи тут как-то не прослеживаются. Вряд ли вообще отсутствие хвоста дает какие-либо селективные преимущества. Скорее, наоборот. Предмет-то это отнюдь не лишний – им и мух отгонять удобно, при случае и повилять можно для выражения переполняющих чувств…

Мышей природа хвостами не обидела. И они свой хвост отлично используют. Он у мышей вообще как пятая конечность. Они хвостом балансируют, цепляются за предметы, а когда возмущены – постукивают им, точь-в-точь как мы в раздражении барабаним пальцами по столу.

Так вот, с мышами и произошла эта длинная история. Началась она давно, около 80 лет назад.

В 1927 г. молодой русский врач Нелли Добровольская-Завадская исследовала в Рижском университете влияние модных тогда Х-лучей на развитие раковых опухолей у мышей. В потомстве одного из облученных самцов она обнаружила мышей двух типов: с нормальными хвостами и с короткими. Они были такие смешные, эти мыши с короткими обрубочками вместо хвостов, так забавно ими помахивали, что Нелли Добровольская решила вывести породу таких мышей, хотя эта их особенность не имела никакого значения в ее исследовании.

Остановимся на минутку. Великий кибернетик Шеннон ввел в употребление слово «Serendipity». Этим термином он обозначил способность находить совсем не то, что ищешь, а нечто еще более интересное. Ту же мысль, но более подробно, выразил Винни-Пух: «Если мы будем искать эту яму, то мы ее обязательно не найдем, и тогда мы, может быть, найдем то, чего мы не ищем, а оно-то есть то, что мы на самом деле ищем».

Добровольская не нашла средства против рака. Она нашла короткохвостых мышей. Но ее мыши потом, через много лет, дали довольно много для понимания свойств злокачественных клеток.

Однако вернемся к нашим хвостам. Добровольская предположила, что ее короткохвостые мыши несут новую доминантную мутацию, которую она назвала греческим словом «Brachyury». Символом этого гена стала буква Т, сокращение от слова tail – «хвост».

Все попытки Добровольской получить линию короткохвостых мышей к успеху не привели. Два короткохвостых родителя давали всегда и короткохвостых и нормальных потомков. На этом основании хирург Добровольская предположила, что она имеет дело с летальной в гомозиготе мутацией (вспомните кошек с острова Мэн). Ее гипотеза была совершенно справедливой, хоть она и не смогла ее доказать.

Летом 1928 г. Добровольская отправилась в Париж и взяла с собой несколько мышей. Вместе с другим молодым русским исследователем Николаем Кобозиевым она собиралась изучить развитие гомозигот по гену Т. Добровольская и Кобозиев занялись скрещиванием гетерозиготных по мутации Т самцов (Т/+) с самками из двух линий с нормальными хвостами. Первая линия – это французские белые лабораторные мыши: а вторая – потомки дикой домовой мыши, ее Добровольская поймала в Испании, где проводила свой отпуск.

Можете себе представить удивление исследователей, когда они однажды утром пришли посмотреть на потомков, родившихся от этих скрещиваний, и увидели вместе с короткохвостыми и нормальными мышами несколько зверьков вообще без хвостов или с совершенно поросячьими хвостиками! Откуда такие мышата взялись? Решить эту проблему можно было только с помощью генетического анализа. Добровольская и Кобозиев провели новое скрещивание – бесхвостых друг с другом. И здесь их ожидал новый сюрприз: все потомки от этого скрещивания оказались похожими на родителей – хвостов как не бывало. Почему? Рассмотрим внимательно это скрещивание. Гетерозиготу по доминантной мутации скрещиваем с нормой. И вместо того, чтобы получить в потомстве расщепление, 50 % мутантов и 50 % нормальных, получаем короткохвостых, нормальных – и еще неизвестно откуда берутся бесхвостые. Более того, эти бесхвостые при скрещивании друг с другом вообще не дают расщепления, а приносят только бесхвостое потомство, то есть ведут себя как гомозиготы. И еще одна загадка. Ведь все эти недоразумения произошли от скрещивания мутантов с двумя совершенно разными линиями, одна из которых вела происхождение от дикой мыши.

Добровольская в сомнениях. Ситуация, как у пассажира с чемоданом из анекдота: и нести тяжело, и бросить жалко. И тем не менее Добровольская во время своей поездки по Америке после безуспешных попыток решить эту проблему говорит: «Наилучшее решение состоит, видимо, в том, чтобы бросить эти бестолковые хвосты и вернуться в свою область, к раковым исследованиям».

Судьбе угодно, чтобы эта фраза была произнесена в Колумбийском университете, в лаборатории Лесли Кларенса Данна. Данн от этих бестолковых хвостов пришел в восторг и воскликнул: «Если так, то отдайте их мне». Хочу, чтобы вы поняли, что чувствовал он в этот момент. Ведь даже теперь, когда число описанных мутаций у мышей перевалило за 300, у любого генетика, проводящего опыты на мышах, замирает сердце, если он видит нового мутанта. Что же говорить о времени этого исторического разговора, ведь мутаций у мышей было описано очень мало. И кроме того, это был не простой мутант, а совершенно загадочный. И потом стоит учесть, что за человек был Лесли Кларенс Данн.

Лучше всего о нем сказала его ученица Доротея Беннет: «Он был генетиком из генетиков и биологом из биологов. Он исчерпывающе знал все, что касается генетики, и обладал твердой уверенностью в том, что именно генетика является той наукой, которая связывает все биологические дисциплины. Это свойство давало ему возможность компетентно разговаривать с любым человеком, интересующимся биологическими проблемами: и с соседями, жалующимися на неспособность вырастить вкусные помидоры, и с политическими деятелями – о генетической абсурдности расовой дискриминации».

Данна особенно привлекало то, что мы называем наследственной изменчивостью, в какой бы форме она ни проявлялась. Это делало его истинным натуралистом. Он одинаково интересовался человеком, мышами и садовыми цветами. Этот всеобъемлющий интерес отразился в том биологическом материале, с которым Данн работал: мыши, куры, дрозофила, человек. Самого ученого такая собственная широта раздражала, он чувствовал, что это делает его дилетантом во всем и специалистом ни в чем. В действительности было не так: то, что Данн называл дилетантизмом, было отражением его способности использовать генетику как связующую цепь между биологическими науками.

Разумеется, Данн не был дилетантом ни в одной из областей, где он работал. Он был классиком. Одним из последних классиков. Все его работы по дрозофиле, курам и мышам стали теперь классическими. Пример тому – его исследования с короткохвостыми мышами. Добровольская прислала их Данну в 1931 г.

Первой задачей, которую Данн поставил перед собой, была проверка гипотезы Добровольской о летальности гомозигот по аллелю Т. Это предположение сразу же подтвердилось. При вскрытии короткохвостых самок через 10 дней после оплодотворения короткохвостым самцом ученый обнаружил, что 25 % их эмбрионов имеют хвост, «обрубленный по самые плечи». У этих эмбрионов была только голова и передние лапы.

Исследователи проследили, когда впервые начинают проявляться отличия между нормальными зародышами и гомозиготами по Т, и остановились на 8-м дне беременности.

Это сейчас все кажется таким простым. Но ведь работа делалась в 1931 г. Стадии нормального эмбрионального развития мыши еще не были исследованы. И Данну, эмбриологией по сути не занимавшемуся, пришлось сделать эту работу, чтобы сравнить особенность развития мутантных и нормальных эмбрионов. Сейчас и эта его работа считается классической. Это было не только первое описание эмбриональных эффектов летального гена у млекопитающих. Это была первая демонстрация влияния генетических факторов на процессы эмбриональной индукции. Данн показал, что уродства, наблюдаемые у гомозигот по аллелю Т, и их гибель связаны с тем, что их клетки теряют способность к дифференцировке. С этой работы началась та наука, которую мы сейчас называем генетикой развития.

Теперь, когда гипотеза Добровольской о летальности Т-гомозигот была подтверждена, Данн мог заняться вплотную генетикой этих бестолковых хвостов, вернее, отсутствия таковых. Для начала он воспроизвел результат Добровольской: скрещивание двух бесхвостых мышей одного происхождения действительно давало только бесхвостых потомков.

Первое время Данн работал с потомками от скрещивания (Т/+) самца с испанской дикой мышью. Эта линия особенно заинтриговала его своим диким природным происхождением, ибо он был прежде всего натуралистом. Однако Данн более внимательно, чем Добровольская, относился к арифметике.

Ученый заметил, что если при скрещивании двух короткохвостых мышей (Т/+) друг с другом среднее количество потомков уменьшается по сравнению с нормой на четверть, то при скрещивании бесхвостых – наполовину. На основе этой арифметики он предположил, что в последнем случае гибнет не один, а два гомозиготных класса. Тогда выжившие бесхвостые мыши есть гетерозиготы по двум летальным мутациям: уже известному доминантному аллелю Т и новому, рецессивному аллелю t, существование которого еще предстояло доказать. Итак, в одном и том же локусе есть два летальных в гомозиготе аллеля. Причем, когда эти два аллеля объединяются в гетерозиготе T/t, летальность исчезает. С таким феноменом генетика еще не встречалась.

Нечто похожее нашел в свое время на дрозофиле Герман Меллер. Но в его случае эти два гена не были в строгом смысле аллелями (относились к разным локусам), между ними иногда проходил кроссин-говер.

Данну пришлось отказаться от поисков аналогий. Он предложил рабочую гипотезу: гены, по крайней мере эти гены, – несколько более громоздкие устройства, чем предполагалось раньше, и различные аллели могут контролировать разные процессы в ходе раннего развития. Эта данновская гипотеза затем была блестяще подтверждена им и его учениками и сейчас стала самоочевидной. Однако все это случилось много позднее, а в тот момент у Данна не было времени и возможностей для подробной проверки гипотезы: ситуация вдруг резко усложнилась.

Как вы помните, Данн получил от Добровольской две линии бесхвостых мышей: линию А, идущую от французских белых мышей, и линию 29, ведущую свою родословную от испанской дикой мыши. Обе эти линии в инбредных (от инбридинг – близкородственное скрещивание) скрещиваниях рождали живых бесхвостых мышей, а гомозиготы по Т и по рецессивному аллелю t гибли до рождения. Когда же Данн скрестил бесхвостых мышей линии А с такими же представителями линии 29, он опять получил совершенно неожиданный результат. Размер помета равнялся 3/4 от нормы, а не 1/2, как ожидалось, и, что самое удивительное, среди потомков были мыши с совершенно нормальными хвостами! Будучи научен предыдущим опытом, Данн быстро нашел верное решение. Он предположил, что рецессивные летальные аллели в линиях А и 29 были разными. Они нарушают разные этапы эмбриогенеза и в гетерозиготе ta/t29 оказываются не только жизнеспособными, как и в случае с T/t, но даже не нарушают развитие хвоста, то есть компенсируются, исправляются дефекты обоих свойств: и жизнеспособности, и хвостатости. На этом основании Данн предсказал, что как и сами эмбриональные дефекты, так и время их проявления у гомозигот по трем известным теперь мутациям в локусе Т должны быть разными.

Все это привело Данна к мысли, что он имеет дело не с геном в строгом смысле, а с достаточно большим районом хромосомы, который выступает как целое в функциональном и структурном плане. Впереди было огромное поле работы. Но прежде всего необходимо было выяснить, каковы механизмы летального действия этих аллелей.

Самые первые результаты свидетельствовали о том, что в большинстве случаев причина заключалась в неспособности клеток у летальных гомозигот общаться друг с другом. Уже в наше время с использованием тонких иммунологических методов было показано: многие стадиеспе-цифические эффекты некоторых t-аллелей, действующие на процесс развития, объясняются аномалиями клеточной поверхности. У клеток эмбрионов с таким генотипом нарушена способность вступать в контакты друг с другом, опознавать друг друга и индуцировать дальнейшую дифференцировку.

Как здесь не вспомнить мудрость Винни-Пуха: надо искать то, что не ищешь, и тогда найдешь то, что искал. Вы помните, что наша длинная история начиналась с раковых исследований Добровольской. И через 50 лет клетки t-эмбрионов оказались моделью для понимания поведения раковых клеток. Они ведь тоже имеют измененные клеточные поверхности, не способны общаться с нормальными клетками и вступать на путь дифференцировки.

Стресс… А что, собственно, это такое? Канадский ученый Ганс Селье, который ввел в науку это слово, недавно посетовал: «Сейчас все говорят про стресс. И никто не знает, что это такое. И все понимают под этим разные вещи». Сам Селье называет стрессом неспецифическую защитную реакцию на любое чрезвычайное воздействие. Ключевым в этом определении является слово «неспецифическая».

Вообще говоря, каждое воздействие на организм вызывает строго специфическую защитную реакцию. Когда становится слишком жарко – усиливается потоотделение. В организм попала инфекция – начинается интенсивная наработка строго специфических антител. Нам нагрубили в автобусе – мы реагируем совершенно специфически, соответственно своему темпераменту и воспитанию. Но и первое, и второе, и третье, и любое другое сильное воздействие, кроме специфических ответных реакций, вызывает одну общую, неспецифическую по отношению к провоцирующему фактору реакцию – нам становится плохо. И мы вынуждены проявлять некоторую активность, чтобы нам вновь стало хорошо. Как говорит Селье, «основное условие стресса есть требование активности как таковой».

Как же протекает реакция стресса? Что происходит в организме, когда нам становится плохо?

Оказывается, безотносительно к тому, отчего нам стало плохо, организм в тревожной ситуации выстраивает удивительно стереотипную линию защиты. Выдвигает передовые рубежи обороны, которые должны сдержать натиск противника до той поры, пока не успеют развернуться части специального назначения: силы иммунитета, механизмы терморегуляции и тому подобные системы, свои для каждой конкретной опасности. В данный момент перед организмом стоит одна задача – повысить резистентность (сопротивляемость).

Решается эта тактическая задача следующим образом. В первую очередь сигнал об опасности поступает в специальное образование в основании мозга – гипоталамус. Там начинает усиленно нарабатываться белок кортиколиберин, который, попадая в гипофиз, стимулирует последний к синтезу и выделению адренокортикотропного гормона (АКТГ). Этот гормон в свою очередь достигает с током крови коры надпочечников, где вызывает усиленную наработку и выброс в кровь кортикостероидов – гормонов, играющих важнейшую роль в обеспечении энергетического баланса организма. В то же время в мозговом слое надпочечников начинается интенсивный синтез и выделение другого мобилизующего гормона – адреналина.

В результате всех этих событий резко возрастает энергетический потенциал организма, усиливается сердечная деятельность, подавляются те поведенческие мотивации, которые могут отвлечь, притупить бдительность организма: пропадает аппетит, интерес к противоположному полу и т. п. Все это позволяет продержаться до той поры, пока специальные силы не справятся с возникшей опасностью. К сожалению, это удается не всегда. Или опасность слишком грозная, или силы слишком слабые, или «противник» применил оружие, против которого у данного вида нет средств специальной защиты. В этом случае состояние стресса становится угрозой для жизни. Кортикостероиды разрушают органы, отвечающие за иммунитет, адреналин становится причиной развития язвы желудка… Наступает стадия истощения, за которой встает грозная тень смерти.

Организм погибает не от специфических повреждений, вызванных тем фактором, против которого возникла защитная реакция, а от последствий самой защитной реакции. Причем сплошь и рядом оказывается, что сам-то фактор был не очень серьезным, и реагировать на него так сильно, вплоть до самоуничтожения, не стоило. Вот что обидно.

Наиболее часто такие ситуации возникают в тех условиях, когда организм сталкивается с неизвестным. Гамлет был глубоко прав, сказав в своем знаменитом монологе: «Мириться лучше со знакомым злом, чем бегством к незнакомому стремиться». Все мы, от инфузории до человека, невероятно консервативны. Слова «незнакомое» и «опасное» для нас синонимы.

Поставьте себя на место кистеперой рыбы. Вы выходите на сушу, вступаете в совершенно новый мир. Перед вами открывается прекрасное голубое небо, нежная зелень трав, длинный путь прогресса. Разве вы радуетесь всему этому? Нет, вам плохо и страшно. Вас пугает бездна над головой, тонкие листья травы кажутся вам силуэтами коварных и злобных хищников. Как тоскуете вы по такой родной и знакомой илистой луже, подернутой мутной пленкой тины!

Такие события происходили не раз и не два в долгой и драматической истории жизни на Земле. Как они отражались на самом процессе эволюции, на его скорости, на выборе направлений для дальнейших преобразований? Ведь всегда в таких случаях виды сталкивались с неизвестным, оказывались перед лицом таких опасностей, против которых не было специальных адаптаций, систем специфических защитных реакций – так возникал стресс. Поэтому вопрос, который был поставлен раньше, можно сформулировать и так: как влияет стресс на процесс эволюции?

Здесь мы этот вопрос ставим перед вами. Но он был сформулирован значительно раньше. Первым обратил внимание на стресс как на один из важнейших факторов эволюции российский биолог, академик Дмитрий Константинович Беляев (1917—1985). Анализируя процесс одомашнивания животных, он заметил, что перестройка гормональных регуляторов поведения и всего процесса развития ведет к резкому повышению темпа формообразования. А разве в природе не возникают такие ситуации, когда, чтобы выжить, остается единственное средство – резко изменить поведение, изменить гормональный статус? Конечно же, возникают. И имя таким ситуациям – стресс. Вот тогда-то и был поставлен вопрос: «Как влияет стресс на ход эволюционного процесса?»

Д. К. Беляев поставил этот вопрос перед собой и перед своими сотрудниками. Проблема эта еще далека от разрешения. А вот как она решается, мы и хотим вам рассказать.

Прежде всего, поскольку мы все время говорим о мутантах, подумаем, как стресс может влиять на частоту мутирования. В начале нашего разговора мы проводили параллели между мутированием и… (как бы это сказать) «опечатками». Тогда мы отметили, что в плохих условиях их всегда будет больше, чем в хороших. Если вам нехорошо, опечатки пойдут чаще. Поскольку при стрессе любому организму становится плохо, можно из общих соображений ожидать, что частота мутирования в этих условиях будет больше. Однако если бы мы опирались только на общие соображения, то всю науку можно было бы осуществлять, не вставая с дивана. Нужны факты. Хотя, как сказал один ученый, «была бы теория правильной, а факты, ее подтверждающие, найдутся». Давайте под углом зрения нашей правильной теории рассмотрим те факты, которые накоплены наукой.

Еще в 40-х годах ХХ в. советские генетики Ю. Я. Керкис и М. Е. Лобашов высказали предположение, что любые значительные нарушения внутриклеточного гомеостаза (постоянства внутренней среды) могут провоцировать повышение мутабильности (внезапного и резкого изменения признаков и свойств организма, передающихся по наследству). На основе этой гипотезы Ю. Я. Керкис и его сотрудники в Институте цитологии и генетики СО АН СССР провели ряд экспериментов. Были использованы, в частности, такие сильные средства нарушения гомеостаза, как массированные инъекции гормонов подопытным животным.

Введение одного из них, гидрокортизона, можно рассматривать как искусственное воспроизведение стресса. В этих опытах было показано, что такой «стресс» сильно повышает частоту хромосомных мутаций – различного типа разрывов хромосом. Что особенно важно, выход хромосомных перестроек был в этом случае повышен как в половых клетках, так и в соматических (клетках костного мозга). Хотя дозы гормонов, которые вводили животным, значительно превышали физиологические пределы, есть все основания думать, что того повышения их уровня, которое бывает при стрессе, может быть достаточно для увеличения мутабильности.

В этом нас убеждают результаты, полученные группой исследователей из 2-го Московского медицинского института. Они показали, что даже такой кратковременный и мягкий вид стресса у мышей, как их перемещение на несколько минут в большую белую, ярко освещенную кастрюлю, существенно повышает частоту хромосомных нарушений в клетках костного мозга (половые клетки не исследованы). Особенно интересно, что если мышей предварительно успокаивали, вводя им транквилизаторы, то частота перестроек не увеличивалась. Отсюда следует, что причиной всех неприятностей служит не изменение внешней среды как таковое, а реакция животных на это изменение.

Ленинградские исследователи показали, что запах взрослого самца может так перепугать мышонка, что у него возрастет число хромосомных нарушений в половых клетках. Другим исследователям удалось установить, что аналогичные нарушения в мейозе самцов мышей возникают от переживаний, вызванных длительным лишением свободы передвижения. Что же касается точковых мутаций, то есть таких, которые не связаны с видимыми цитологическими изменениями структуры хромосом, то и для них есть указания на связь между стрессом и мутабильностью.

Десять лет назад из Перу в Кембридж (Великобритания) было привезено несколько мышей. Их стали размножать в виварии. Вскоре обнаружили, что эти мыши имеют мутабильность (тут исследователи соревнуются в сочинении превосходных степеней) исключительную, беспрецедентную… – словом, очень высокую. За несколько поколений в этой линии возникло множество самых разных мутаций по окраске шерсти, по особенностям морфологии. Особо подчеркнем, что речь идет о вновь возникающих мутациях, а не о проявлении рецессивных генов при переходе в гомозиготное состояние. Выдвигались разные гипотезы для объяснения такой беспрецедентной мутабильности перуанских мышей. Вспоминали, например, что несколько лет назад на том месте, где мыши были отловлены, кого-то травили ДДТ. Не от этого ли? Может, и от этого.

Но вот какая особенность перуанских мышей была обнаружена эндокринологами из Глазго (Великобритания). Оказалось, что у них уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) гораздо выше, чем у обычных мышей, такой, какой у них (нормальных) должен быть при стрессе.

Авторы этих работ не усматривают причинной связи между этими двумя особенностями перуанских мышей с высоким уровнем АКТГ и повышенной мутабильностью. Почему? Наверное, потому, что у них нет правильной теории. Но у нас с вами она есть. Почему бы нам не сказать: мутабильность у «перуанцев» такая высокая, потому что у них такой высокий уровень АКТГ. Тем более, что такая связь прослеживается и на других моделях. В штате Мэн, в США, есть Джексоновская лаборатория, которая по праву считается международным центром по разведению и изучению инбредных линий мышей. В этой лаборатории мыши разводятся в поистине астрономических количествах, и всех мутантов, которые возникают в линиях, аккуратно учитывают. Время от времени лаборатория публикует сообщения о том, в какой линии сколько мутаций появилось за отчетный период. На основании этих данных легко выстроить линии по порядку возрастания мутабильности, поскольку уровень мутабильности – такая же стабильная характеристика линии, как, скажем, вес тела.

Некоторые мыши из джексоновских линий поступили в Институт цитологии и генетики в Академгородке. Здесь Н. К. Попова и ее сотрудники всесторонне обследовали их реактивность к самым разным стрессорам: холоду, обездвиживанию, введению АКТГ. Таким образом, у нас есть данные по мутабильности (американские) и стрессируемости (отечественные) одних и тех же линий.

Мы же с вами, вооружившись правильной теорией, кладем рядом эти два списка и невооруженным глазом видим их поразительное сходство – чем выше стрессовость, тем выше мутабильность.

Понятно, что многие из фактов, которые приведены выше, можно рассматривать только как косвенные доказательства мутагенной роли стресса. И тем не менее совокупность этих косвенных (и не только косвенных) улик позволяет предъявить стрессу обвинения в «предумышленном» увеличении мутабильности. Нам не хотелось бы, чтобы вы восприняли слово «предумышленное» как одну из необязательных красивостей. Что имеется в виду? Мутагенный эффект стресса – видимо, не побочное нарушение, не имеющее никакого значения. В контексте наших рассуждений о том, что стресс непременно сопровождает крупные изменения в экологических условиях, это явление – увеличение мутабильности при стрессе – приобретает глубокий эволюционный смысл.

Действительно, среда обитания резко меняется. Старые частные адаптации во многом оказываются бесполезными. На общем адаптационном синдроме (стрессе) долго продержаться невозможно. Единственный выход – создавать новые частные приспособления. Но, как вы знаете, естественный отбор может создать их только в том случае, если ему есть из чего создавать, если присутствует генетическая изменчивость. И чем больше в этой точке эволюции генетической изменчивости, тем больше у вида шансов на успех.

Вот здесь-то резкое повышение мутабильности оказывается как нельзя более кстати. Конечно, стресс не может направленно вызывать те мутации, которые нужны для создания тех или иных адаптаций. Достаточно того, что он просто повышает выход мутаций, нужных и ненужных. А отделить зерна от плевел – это уже задача естественного отбора. Тем более, что при резкой смене условий существования в первую очередь меняются критерии вредности и полезности. Те же мутации, которые в старой среде безусловно отбраковывались, в новой становятся жизненно необходимыми.

Таким образом, мы можем с достаточной долей уверенности утверждать, что стресс, выступая в роли мутагена, может в некоторой степени ускорять эволюционный процесс.

Не нужно, однако, думать, что это ускорение будет слишком существенным. Ведь все дело в том, что, несмотря на общее повышение мутабильности, каждая конкретная мутация продолжает оставаться достаточно редким событием. Кроме того, большинство вновь возникающих мутаций относится к рецессивным. То есть, чтобы отбор «увидел» и оценил вредность или полезность этой мутации, она должна размножиться в гетерозиготном состоянии до предела, при котором встреча двух гетерозигот по этой мутации станет достаточно вероятной. Все это, как вы понимаете, требует времени. И тем большего, чем больше период смены поколений.

Из этого следует, что темп эволюции, по крайней мере у медленно размножающихся животных, определяется не столько частотой мутирования, сколько интенсивностью комбинационного процесса.

Приведем пример эксперимента, проведенного учеными из Петербурга. Взяли самцов мышей, у которых во второй хромосоме находятся два гена – Ragged, контролирующий густоту шерсти, и Agouti, ответственный за окраску, и оценили частоту кроссинговера между этими генами. У самцов, которые жили нормальной мышиной жизнью, частота обменов между этими генами была равна 24 %. У другой группы самцов как раз в тот период, когда должен идти кроссинговер, вызывали стресс, помещая их в «городские» условия. Ночь они проводили в тесных клеточках с плохой звуко– и запахоизоляцией. А весь рабочий день – в клетке, имитирующей ситуацию в переполненном автобусе, который никуда не движется. Надо сказать, что мыши в этой ситуации вели себя вполне по-человечески: очень нервничали, кричали друг на друга, толкались. Ну, да вы знаете, как это бывает, когда битком набитый автобус останавливается. От всех этих переживаний уровень кортикостероидов у них возрастал втрое, а от тимуса (вилочковой железы) за 10 дней оставалась всего одна треть.

После всего этого анализировали частоту кроссинговера. Она возросла и достигла 31 %. То есть стресс вызвал приращение частоты рекомбинаций на 7 % от исходного уровня. Много это или мало? Безусловно, много. А это ведь значит, что интенсивность обменов возросла на четверть. Это уже серьезная прибавка в общий темп рекомбинаци-онного процесса. И все отчего? Подумаешь, немного понервничали. Больно нежные. Мы каждый день так, и, казалось бы, ничего. Ну, не так, чтобы совсем ничего…

Итак, стресс вносит немалую лепту в ускорение процесса наследственных изменений – мутационных и рекомбинационных. Как он взаимодействует с главным творческим фактором эволюции – естественным отбором?

Очевидно, что выраженность стрессорной реакции может служить своеобразной мерой жизнеспособности. Как мы знаем, основная функция стресса – это экстренное и неспецифическое повышение резистентности. Мы знаем также, что длительное или кратковременное, но интенсивное состояние стресса часто ведет к развитию патологических изменений, несовместимых с жизнью. Отсюда следует, что особи как со слабой, так и с чрезмерно сильной реактивностью к стрессорам должны отметаться стабилизующим отбором. Первые – потому что неспособны к быстрому повышению резистентности, вторые – потому что у них защитной реакцией оказывается самоубийство.

Мы знаем, что стресс могут вызывать самые разные воздействия среды, такие как температура, плотность популяции, качество и количество пищи, внутривидовые конфликты, взаимоотношения с хищником. Все эти воздействия, несомненно, проводят естественный отбор по специфическим, характерным только для них признакам. Похолодание губит особей с неустойчивой терморегуляцией, голод – истощенных, хищник – неосторожных или медлительных. Но все эти факторы вызывают стресс и могут поэтому проводить отбор, опосредуясь через систему стресса.

Чарлз Дарвин неоднократно предупреждал, что его термин «борьба за существование» следует понимать в широком, метафорическом смысле слова. Он подчеркивал, что это не только и не столько непосредственное истребление (гибель от холода, голода, в лапах хищника). Основным механизмом естественного отбора Дарвин считал преимущественное размножение хорошо приспособленных особей. Если вам нужно сравнить две особи по приспособленности, вы не должны взвешивать их, определять их термоустойчивость, скорость убегания от хищника. Особь, у которой больше потомков дожило до половозрелого состояния, лучше приспособлена к данным условиям среды.

Дарвин выводил принцип естественного отбора из противоречия между геометрической прогрессией размножения и ограниченностью экологических ресурсов. В стабильных условиях численность популяции ограничивается прежде всего количеством пищи. Однако прямая связь между этими двумя значениями оказывается довольно рискованной для вида. Неограниченное размножение может привести к невосстановимому разрушению биотопа (территории, занятой растительностью и связанными с нею животными). Гораздо перспективнее обратная связь, опосредованная через внутренние регуляторные механизмы, когда процесс размножения лимитируется не экологическими ресурсами, а размером популяции. То есть популяция должна уметь сама себя считать. В тех случаях, когда ее численность превышает критический уровень, она сама должна тормозить размножение. Такой регулирующий механизм у животных – система стресса.

Действительно, на природных и модельных популяциях грызунов было показано, что увеличение плотности популяции вызывает у ее представителей состояние стресса. Увеличивается уровень кортикостероидов, гипертрофируются (чрезмерно увеличиваются) надпочечники, разрушается иммунная система. Все это мгновенно отражается на функции воспроизведения. Снижается половая активность, тормозится работа половых желез. В условиях популяционного стресса резко, в 2-4 раза, повышается эмбриональная смертность. Падает жизнеспособность молодняка.

Казалось бы, это очень плохо. Однако из-за всех этих неприятностей достигается весьма полезный для популяции результат – численность ее приводится в соответствие с экологическими ресурсами. Механизмом приведения оказывается стресс.

Здесь возникает довольно интересная проблема. Не изменится ли генетический состав популяции после того, как с ней поработает стресс? Немецкий ученый Л. Шюлер попытался решить эту проблему экспериментально. Были созданы две модельные популяции мышей, совершенно идентичные по генетическому составу. В этих популяциях были мыши, гомозиготные по ряду генов, а также гетерозиготы – словом, все, как в реальной популяции. Каждый генотип в одной популяции имел точный аналог в другой, и их процентные отношения строго выдерживались. Затем беременные самки из опытной популяции подверглись тому же «коммунальному» стрессу, который использовался при изучении частоты кроссинговера. Контрольные самки жили в обычных условиях.

До этой процедуры генетический состав популяций был идентичен. И если бы не действие стресса, обе популяции в следующем поколении остались бы одинаковыми. Стресс же привел к резкому изменению генетической структуры подопытной популяции.

Во-первых, после естественного отбора, проведенного стрессом, в ней резко упала доля генотипов с повышенной стрессорной реактивностью.

Во-вторых, сильно возросла доля гетерозиготных особей. Гетерозиготы, которые содержали аллели как от стрессоустойчивых, так и от реактивных генотипов, даже лучше сопротивлялись стрессу, чем стрессоустойчивые гомозиготы. Благодаря такому своеобразному гетерозису в популяции сохранился большой запас генетической изменчивости, который затем может оказаться полезным при изменении векторов отбора.

Еще одну важную особенность можно увидеть, сравнивая значения приспособленностей (в дарвиновском широком метафорическом смысле) разных генотипов в норме и при стрессе. Оказывается, что они очень сильно отличаются. Например, генотипы Аи В в норме занимают, соответственно, 1-е и 5-е места по приспособленности, то есть генотип А размножается интенсивнее и, следовательно, вносит больше своих аллелей в генный котел следующего поколения, чем генотип В. После возникновения нового отбирающего фактора – стресса ранги меняются: В выходит на 1-е место, а Ауходит на 5-е, и его вклад в генофонд следующего поколения резко падает. Когда же восстанавливаются нормальные условия, генотип Аопять выходит вперед.

Итак, был обнаружен механизм, благодаря которому популяция оказывается адаптированной к широкому спектру колебаний внешних условий: повышение гетерозиготности при стрессе (которое обеспечивает поколение запасом изменчивости) и смена рангов приспособленности, обеспечивающие быстрое установление оптимального генофонда.

Таким образом, стресс можно рассматривать как мощный механизм естественного отбора. Естественный отбор, как мы знаем, – главный творческий фактор эволюции, основной двигатель органического процесса. Поэтому мы можем сказать: стресс – двигатель прогресса.

По-видимому, и наш собственный прогресс во многом обусловлен стрессом. Наше возвышение над животным миром произошло при самом непосредственном его участии. Вспомните, какова была ситуация в самом начале этого пути. Наши предки жили в верхнем ярусе тропического леса и почти не имели врагов. Но вот леса стали уступать место саванне, и предки столкнулись с многообразными опасностями, с множеством таких факторов, к которым не было специфических адаптаций. Постоянные стрессы в таких условиях были нормой со всеми вытекающими последствиями для эволюции.

Наши предки пошли по пути создания неспецифического приспособления – интеллекта. Но это приспособление, пожалуй, только усилило давление стресса. Судите сами. Животное подвергается стрессу только при непосредственной опасности – той, которая есть сейчас, здесь. У животного нет понятия о будущем. Но у человека-то оно есть. К сиюминутным стрессорам прибавляются стрессоры грядущие, предвидимые. К природным стрессорам человечество прибавило еще один – слово. Стресс был непременным спутником развития человечества.

Итак, главный вывод из этой главы: стресс – двигатель прогресса. Вспомните об этом, когда вам нагрубят в автобусе.

Выше мы поговорили о главной биологической науке – генетике. Почему она главная, почему именно генетика, а не ботаника, не зоология, не цитология? Потому что ее законы справедливы для всех живых существ. У всех одинаково устроен наследственный аппарат. Все живое развивается на основе взаимодействия генов. Все живое эволюционирует благодаря мутациям, их комбинированию и отбору полезных мутаций или их комбинаций. Законы, направляющие эволюцию, принципиально сходны у всех живых организмов. Генетика – это мощный инструмент в познании мира. Наблюдая невооруженным глазом распределение мутантов в конкретных скрещиваниях, мы можем исследовать структуру хромосом с такой разрешающей способностью, на которую не способен ни один самый совершенный электронный микроскоп. Мы можем использовать мутантов как микрохирургический инструмент для анализа развития сложнейшей функции – поведения животных. Мутанты помогают нам предсказывать судьбу отдельных клеток. Благодаря мутантам мы можем проникнуть сквозь толщу времен и увидеть, как жили животные и люди 200, 300, 2000 лет назад, как происходило великое переселение народов. Можем даже оценить моральный облик наших предков.

Древо, посаженное более ста лет назад Грегором Менделем, сейчас пышно разрослось. Возникли новые молодые побеги, такие как молекулярная генетика, генетика соматических клеток, иммуногенетика, генная инженерия, генетика развития и многие другие.

Благодаря достижениям этих наук стала возможной расшифровка генетического кода. Нам удается не только узнавать последовательность нуклеотидов в отдельных генах, но и создавать эти гены в пробирках. В настоящее время синтезированы гены, контролирующие наработку таких важных для человеческого организма белков, как инсулин, интерферон, ангиотензин, соматотропин и др. Уже в наши дни становится возможным многократно копировать эти гены вне человеческого организма. Разрабатываемые сейчас технологические системы промышленного синтеза данных белков на основе использования искусственно созданных генов обещают человечеству избавление от многих тяжелых недугов, которые ежегодно уносят тысячи жизней.

Сейчас мы можем создавать особи, сочетающие в себе гены и, следовательно, признаки от самых разных, казалось бы, совершенно несочетаемых организмов. В лабораториях живут и размножаются кишечные палочки, в которых функционируют гены человека. Хрустят овсом мыши с кроличьими генами. Шустро бегает по потолку пластиковой клетки мышь, одним из родителей которой была раковая клетка. Расцветает на грядке картофель с помидорными генами. Это не научная фантастика. Это реальная повседневная работа современного генетика.

Уже не фантастика исправление дефектных генов у человека, создание новых, невиданных ранее форм растений, животных и микроорганизмов, которые будут сочетать в себе все лучшее, что создала природа на многовековом пути эволюции. Современная генетика открывает фантастические, невероятные перспективы, она зачаровывает своими нынешними и еще больше – грядущими успехами…

Шумит ветер, гуляет в молодых ветвях векового древа генетики. А старые, крепкие ветви остаются как бы в тени. Не бросаются они в глаза публике, гуляющей в парке наук. Но эти ветви растут, дают новые побеги и плодоносят.

Продолжается работа в области классической генетики, там, где главный инструмент – не ультрацентрифуга, не электронный микроскоп (хотя и эти орудия интенсивно используются), а направленные, продуманные скрещивания и анализ фенотипов потомства. Именно эта генетика добывает знания об устройстве и механизме работы генов, о законах, создает новые сорта растений, новые породы животных, новые штаммы микроорганизмов, способствует развитию отдельных организмов и всего живого на Земле. Однако современные достижения в генетике вызывают и массу протестов, в первую очередь – широкое распространение генетически модифицированных продуктов питания. Люди не хотят быть подопытными кроликами в эксперименте, негативные результаты которого могут проявиться через несколько поколений. Именно поэтому была принята декларация «Врачи и ученые против модифицированных с помощью генной инженерии продуктов питания», которую взяли на вооружение «гринписовцы».

Примечания:

1

Дифференцировка – возникновение в организме (или отдельном его участке) в процессе его развития морфологических (по форме и строению) и функциональных различий.